男性不育是重要的生殖健康问题。遗传因素与近一半的男性不育有关。精子鞭毛多发形态异常(multiple morphological abnormalities of the flagella, MMAF)是一种以短尾、卷尾、无尾、折尾和/或不规则尾等精子鞭毛畸形为典型特征，导致精子运动异常和男性不育的严重弱畸精子症或弱精子症。揭示弱畸精子症的致病基因和干预策略，可以为男性不育的遗传诊断和干预提供指导。
近日，《中国科学：生命科学》“青年科学家专栏”邀请复旦大学代谢与整合生物学研究院汪凌波研究员发表评述文章“精子鞭毛多发形态异常的遗传因素及干预策略的研究进展”，阐述了男性不育的遗传因素和干预策略研究的最新进展及尚未解决的科学问题。
文章首先介绍了精子鞭毛与精子运动的关系、MMAF的表型，也对鉴定MMAF致病基因常用的方法进行了详细阐述。鉴定MMAF相关致病基因常用高通量测序结合基因修饰小鼠模型验证。全外显子组测序（whole exome sequencing, WES）和比较基因组杂交技术（array-based comparative genomic hybridization, aCGH）联合分析可筛选致病因素。随着基因编辑技术的革新，CRISPR/Cas9 技术、iSTOP小鼠建模技术等为基因功能研究提供了有力工具，助力科研人员深入探究不育基因及机制。
得益于以上技术的发展, 目前约40余个MMAF致病基因被揭示, 如CFAP43、CFAP44、CFAP47等，多数MMAF患者的致病基因可被精准检测与诊断。这些基因参与轴丝微管发育、轴丝外周附属结构发育、中心体发育、鞭毛内运输（IFT）和精子领内运输（IMT）等过程，其缺陷会导致鞭毛中心体发育异常或轴丝及其附属结构紊乱等, 进而导致MMAF的发生。
图1 精子鞭毛缺陷相关的弱畸精子症致病基因的研究。通过WES等高通量测序技术对病例样本进行候选基因筛查, 或从组织器官的基因表达谱中筛选出候选基因; 根据每个基因的特点, 选择合适的小鼠建模技术构建基因突变和标签敲入等多种模型; 通过多种实验技术分析患者和基因修饰小鼠的表型, 研究基因的功能和机制; 一部分致病基因可通过IVF或ICSI常规辅助生殖技术获得后代,另一部分基因待开发其他干预方法。
文章接下来系统性地总结了一些男性不育的干预策略。AZS患者常采用辅助生殖技术，如人工授精（artificial insemination, AI）、体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET）、卵胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection, ICSI）等。此外，睾丸来源的圆形精子细胞注射（round spermatid injection, ROSI）技术为治疗带来新希望，但受限于胚胎发育效率低下等问题，目前正尝试利用小分子抑制剂和流式分选等方法进行改进。而多能干细胞诱导、纠正精原干细胞遗传缺陷等干预方法也在探索中。
文章最后基于现有研究成果，对未来的研究方向从以下几方面进行展望：一是利用先进测序技术深入探究非编码区遗传变异与弱畸精子症的关系；二是在患者群体中广泛开展寡基因致病模式研究，完善遗传病因分析；三是加强对辅助生殖技术安全性和有效性的研究，优化现有技术，积极探索新的干预策略，在遵循伦理道德的前提下，提高患者生殖健康水平，帮助更多不育家庭实现生育愿望。
复旦大学代谢与整合生物学研究院郑婕为第一作者。张锋教授为研究开展和评述撰写提供了重要支持。汪凌波研究员为文章通讯作者。
通讯作者简介
汪凌波
复旦大学代谢与整合生物学研究院研究员、PI、博士生导师, 致力于基因修饰小鼠建模技术和生殖发育疾病遗传因素研究。2017年于中国科学院生物化学与细胞生物学研究所(分子细胞科学卓越创新中心)李劲松研究组完成博士训练。2023年获得国家自然科学基金优秀青年科学基金项目资助。近几年, 开发优化快速高效的基因修饰小鼠建模技术, 基础结合临床，揭示生殖发育疾病二十余个致病基因及其机制, 为不孕不育和出生缺陷的遗传诊断和干预提供科学依据。
https://imib.fudan.edu.cn/e9/7c/c41546a452988/page.htm
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链接：郑婕, 汪亚玲, 张锋, 等. 精子鞭毛多发形态异常的遗传因素及干预策略的研究进展. 中国科学: 生命科学
